NK 수용체

NK세포(자연 살해 세포, natural killer cell)는 백혈구의 일종으로 T 세포 및 B 세포와 같이 수용체를 통해 활성화되어 사이토카인(cytokine), 예컨대 IFNγ를 분비하며, 세포를 죽일 수 있는 Fas 리간드 또는 세포독성 과립(cytotoxic granule)을 사용하여 표적세포에 신호를 전달할 수 있다.

NK세포는 한 가지 항원 수용체만을 가지고 있는 T 세포 및 B 세포와 달리 두 가지 수용체, 즉 활성 수용체(activating NK receptor)와 억제 수용체(inhibitory NK receptor)를 가지고 있고, MHC class I 또는 II 분자가 제시하는 항원만 인식하지 않아 항원 인식이 MHC 비제한적이다. NK 활성 수용체는 표적세포에서 존재하지 말아야 할 리간드, 예컨대 스트레스를 받거나 감염된 세포에서 발현이 증가된 분자들을 인식하여 세포독성 활성을 개시하고, 억제 수용체는 존재해야 할 리간드, 예컨대 MHC class I 분자 또는 고전적 MHC class I 분자들의 올바른 발현을 감시하는 MHC 유사 분자들을 인식하여 NK 세포 매개 살해를 제지하는 역할을 한다. 따라서 활성 수용체와 결합하는 리간드가 나타나거나 억제 수용체와 결합하는 리간드가 없는 경우에 표적세포 살해가 개시될 수 있다.

구체적으로, 1) NK세포가 정상적인 자가(self) MHC class I을 발현하는 세포와 마주했을 경우 NK세포의 억제 수용체가 관여하고, 표적세포 표면에 활성 리간드가 발현되지 않아 활성 수용체는 비어 있는 상태로 존재하며, 이 경우 NK세포는 활성화되지 않는다. 2) 표적세포에서 NK세포의 활성 수용체를 활성화할 1개 이상의 리간드 발현 및 MHC class I 발현 부재(missing-self)는 NK세포의 세포독성 과립을 통해 NK세포가 표적세포를 공격하게 한다. 3) NK세포가 MHC class I을 발현하고, 1개 이상의 활성 리간드를 발현하는(induced self) 표적세포와 마주했을 경우 억제 신호와 활성화 신호의 상대적 힘에 의해 NK세포의 활성화가 결정된다. 4) NK세포는 MHC class I 분자나 활성 리간드를 발현하지 않고, 억제 수용체의 대체적 리간드를 발현하는 세포를 인식할 수 없다.

NK세포의 억제 수용체

NK세포의 억제 수용체는 세포질 부위에 활성 수용체의 신호전달을 차단하는 분자들과 결합하는 ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)을 가진다. ITIM은 억제 수용체에 결합하는 리간드를 인산화하는 티로신 잔기를 가지고 있어 NK 활성 수용체 하류 신호전달 과정에서 생성되는 신호 단백질이나 지질에서 인산을 제거하는 인산 가수 분해 효소(phosphatase)를 보충하고 활성화함으로써, 활성 수용체의 신호전달 기능을 차단한다. NK 억제 수용체 중 가장 큰 family는 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR)로, Ig(항체) 접힘 구조영역을 포함하며, 다양한 MHC class I 분자들과 결합한다. 두 번째 중요한 family는 C-형 렉틴 수용체(C-type lectin receptor, CTLR)로 탄수화물 결합 특성을 가진 단백질을 포함한다. 이들 수용체 중 하나는 CD94/NKG2A라는 이형이량체로 HLA-E라는 MHC class I 분자를 인식한다. HLA-E는 다른 MHC class I 분자에서 유래하는 펩티드를 제시하며, CD94/NKG2A는 몇몇 다른 MHC class I 분자에 대한 감시 수용체로 작용한다. 세 번째 family는 백혈구 Ig-유사 수용체(leukocyte Ig-like receptor, LIR)로 MHC class I 분자들과 결합하고, KIR보다 약한 친화력을 가지고 있다.

NK세포의 활성 수용체

NK세포의 활성 수용체는 세포질 부위에 표적세포 살해와 사이토카인 분비를 촉진하는 신호전달에 관여하는 ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)을 가진다. 활성 수용체 중 일부는 하나의 단일 폴리펩티드 사슬이 ITAM 및 세포외 리간드 결합 부분을 포함한다. 다른 수용체에서 ITAM은 FcεRIγ, ζ와 DAP12와 같은 보조 단백질(accessory protein)에 위치하며 리간드와 결합하지 않지만 리간드 결합 사슬과 비공유결합으로 연관되어 있다.  NK 활성 수용체에 리간드가 결합한 후 ITAM 내 티로신 잔기는 세포질 키나아제(kinase)에 의해 인산화되고, ITAM을 변경 및 활성화하는 다른 단백질 키나아제가 보충되며, 이들 키나아제가 부가적인 단백질들을 인산화하여 신호를 전달하게 된다. 다수의 활성 수용체 family는 억제 수용체도 포함하는 CTLR 및 KIR이다. 이들의 일부는 억제 수용체와 같이 MHC class I 분자에 결합한다. CTLR 계열의 활성 수용체인 NKG2D/NKG2D는 동형이량체로 MHC 관련 단백질인 MHC calss I 사슬 관련 A 사슬(MHC class I chain-related A chain, MICA)과 관련 MICB를 인식한다. 이 리간드들은 세포들이 손상되거나 스트레스를 받았을 때 발현이 증가한다. NK세포의 활성 수용체로 Ig-유사 클래스에 속하는 자연 세포독성 수용체(natural cytotoxicity receptor) family로 NKp30, NKp44, NKp46이 있다. 이들 수용체들은 인플루엔자 바이러스나 센다이 바이러스의 헤마글루티닌(hemagglutinin)과 같은 특정 바이러스 산물을 감지할 수 있고, 종양 표면상의 헤파란 설페이트(heparan sulfate)의 변화된 패턴에 민감한 것으로 보고되고 있다. 또한, NKp30의 리간드로는 DNA 손상 반응 경로와 관련된 BAT-3(HAL-B 결합 전사체-3) 단백질이 알려져 있다. NK세포의 또 다른 중요한 활성 수용체는 IgG 항체에 대한 저친화성 수용체인 CD16(FcγRIIIa)로, IgG1 또는 IgG3의 Fc 영역에 결합한다. CD16은 세 개의 다른 ITAM-포함 신호전달 단백질(예를 들어, FcεRIγ, ζ와 DAP12) 중 하나와 연관된다. 감염으로 적응 면역계는 감염 미생물과 감염세포에서 이들의 항원과 특이적으로 결합하는 IgG1 및 IgG3 항체를 생성하고, NK세포의 CD16은 이들 항체의 Fc 영역에 결합하게 된다. 그 결과 CD16은 활성 신호를 생성하여 NK세포가 항체분자로 코팅된 감염세포를 살해할 수 있게 한다. 이러한 과정을 항체의존 세포매개 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)라고 한다.