항원 T 세포 수용체(TCR)의 종류 및 기능

림프구와 항원 간 상호작용은 세포 표면에 존재하는 항원 특이적 수용체에 항원이 결합하면서 일어난다. B 세포는 세포막에서 발현되는 면역글로불린이 항원의 수용체 역할을 하며, 이러한 막관통 면역글로불린을 항원 B 세포표면 수용체(B cell receptor, BCR)라 한다. T 세포도 세포막에서 발현되는 항원 수용체인 항원 T 세포표면 수용체(T cell receptor, TCR)가 존재하고 구조적으로 항체와 비슷하지만, BCR과는 항원 인식 방법이 다르다. 또한, T 세포는 B 세포와 같이 면역글로불린 생성을 막 결합 형태에서 분비 형태로 전환하는 방식으로 수용체를 분비할 수 없다.

 

TCR은 BCR과 같이 free 항원, 즉 수용성 항원을 인식하지 못한다. 대부분의 T 세포는 숙주세포 표면에 발현되는 주조직 적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC)의 펩타이드 결합 홈 구조(groove) 내에 결합하여 제시되는 항원만 인식할 수 있다. 따라서 대부분의 T 세포는 펩타이드, 특히 선형(linear) 펩타이드만 인식하고 다른 구조의 단백질 항원은 인식하지 못한다.

T 세포의 TCR과 숙주세포가 제시하는 잘 맞는 펩티드-MHC가 결합하면 T 세포가 활성화 되어 클론 확장을 거쳐 성숙 효과기 T 세포로 분화하고, 이를 통해 비자기(non-self) 펩티드를 발현하는 감염원과 싸울 수 있다.

 

TCR은 αβ TCR(TCR2라고도 함)과 γδ TCR(TCR1이라고도 함)의 두 가지 클래스가 있다.

TCR2

TCR2는 가변 및 불변 영역을 가지는 α(VαCα) 및 β 사슬(VβCβ)로 이루어진 이형이량체(transmembrane heterodimer)의 막결합 분자이다. Ig Fab와 같이 2개의 가변 영역은 3개의 CDR을 갖는다. CDR의 다양성은 TCR이 구조적으로 다양한 펩타이드-MHC에 정확하게 맞을 수 있게 하는 인자이다.

TCR2를 발현하는 T 세포(이하, αβ T 세포라 함), 예를 들어 주변 T 세포(peripheral T cell)의 대부분은 MHC를 통한 항원 인식에 있어서 TCR2와 함께 공동수용체 역할을 하는 막 단백질 CD4 또는 CD8 중 하나를 발현한다. CD4는 T 세포 표면으로부터 긴 막대 형태로 돌출되어 있고, 4개의 Ig-유사 도메인을 포함하는 단일 사슬 폴리펩타이드이다. CD4의 세포질 꼬리 부분은 protein tyrosine kinase(PTK) Lck와 결합하여 T 세포가 항원과 접하였을 때 일어나는 signal pathway를 개시한다. CD8은 α 및 β 사슬의 이황화 결합 이형이량체로, 각각의 사슬은 T 세포 표면으로부터 돌출하는 길고 강하게 글리코실화된 폴리펩타이드로, 하나의 Ig-유사 도메인을 가진다. CD8도 CD4와 유사한 역할을 한다. CD8+ T 세포는 MHC class I 분자를 통해 제시되는 항원과 결합하였을 때 세포독성 T 세포(CTL)로 분화되고, CD4+ T 세포는 MHC class II 분자를 통해 제시되는 항원과 결합하였을 때 도움 T 세포(helper T cell)로 분화하며, 따라서 이들 분자들은 T 세포 매개 면역 기능에 중요한 역할을 한다.    

TCR1

TCR1도 TCR2와 유사하게 γ(VγCγ) 및 δ 사슬(VδCδ)로 이루어진 이형이량체의 막결합 분자이다. 그러나 TCR1을 발현하는 T 세포(이하, γδ T 세포라 함)는 αβ T 세포와 다르게 B 세포와 유사하게 용해성 항원을 인식할 수 있다. 항원을 인식할 때 MHC에 의존하지 않으므로, γδ T 세포의 대부분은 CD4 또는 CD8을 발현하지 않는다.

TCR의 활성화

TCR이 MHC를 통해 항원과 결합하면 막관통 폴리펩티드와 연결된 CD3 공동 수용체 복합체가 연결되어 T 림프구 내부로 신호를 전달한다. CD3는 폴리펩타이드 사슬 γ 및 δ 한 분자, ε 두 분자, 이황화 결합으로 연결된 ζ-ζ 이량체로 이루어져 있고, TCR의 αβ 또는 γδ와 비공유적이지만 밀접하게 연결되어 TCR2-CD3γδε2- ζ2 구조를 형성한다. CD3을 이루는 사슬들은 하나 이상의 ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)을 가지고 있어, 림프구 내 활성화 신호를 전달하는 역할을 한다. ITAM은 면역수용체 티로신 기반 활성 모티프로 src-계열 tyrosine kinase에 의해 인식되는 아미노산 공통 서열이다. T 세포의 TCR이 숙주세포의 펩티드-MHC를 인식하면 CD3 복합체 내 ITAM의 tyrosin 잔기가 인산화(phosphorylation) 된다. 인산화된 ITAM은 phosphotyrosine-binding protein을 끌어들여 하위 signal을 활성화한다. CD4 또는 CD8 공동 수용체는 ITAM을 인산화하는 역할을 한다. CD4와 CD8의 세포질 꼬리 부분에서 발견되는 Lck에 의해 CD3 ζ 사슬 내 ITAM이 인산화된다. CD3 ζ 사슬 인산화로 또 다른 PTK인 ZAP-70(zeta chain associated protein of 70 kDa)가 결합할 부위가 만들어지고, ZAP-70가 결합하여 TCR 신호전달 복합체를 구성한다. CD3 복합체에 유인된 ZAP-70는 Lck에 의해 인산화되어 활성 상태가 된다. 활성화된 ZAP-70는 LAT(linker for activation of T-cell) 여러 곳을 인산화하여 TCR 신호를 전파한다. 인산화된 LAT가 GADS(GRB2-related adaptor protein)을 유인하는데, GADS에는 SLP-76(SH2-domain containing leukocyte protein of 76 kDa)이 결합해 있다. SLP-76는 세포골격의 재배치를 매개하여 세포 모양 변화를 유도한다. 인산화된 LAT는 또한 PLCγ1(phospholipase C γ1 isoform) 및 GRB2(growth factor receptor-binding protein 2)를 유인하여, 각각 포스파티딜이노시톨 경로(phosphatidylinositol pathway)와 Ras-MAP 인산화 효소 경로(Ras-MAP kinase pathway)가 활성화된다.