NK세포의 기능

자연 살해 세포(natural killer cell, NK세포)는 표적세포와 접촉한 후 2가지 경로로 사멸 수용체 경로(death receptor pathway) 및 과립 의존성 경로(granule-dependent pathway)를 통해 표적세포의 세포자살(apoptosis)을 유도한다.

사멸 수용체 경로(death receptor pathway)

사멸 수용체 경로(death receptor pathway)는 사멸 수용체(death receptor)를 통한 경로이다. 사멸 수용체는 TNF 수용체 슈퍼 패밀리 중 하나이며, 리간드로 Fas, TNF, TRAIL에 대한 수용체가 여기서 속한다. 수용체가 리간드와 결합하면 표적세포에 사멸 신호를 전달하여 세포자살(apoptosis)을 유도한다. 예컨대, NK세포 표면에서 발현되는 Fas 또는 TNF 리간드와 표적세포 표면에서 발현되는 Fas 또는 TNF 수용체가 결합하면, 수용체가 활성화된다. 활성화된 수용체는 다른 어댑터 단백질인 FADD를 끌어들이고, 이후 단백질 분해효소인 caspase-8을 불러들여 caspase-8 응집이 만들어지고 자가 활성(autoactivation)이 일어난다. 활성화된 Caspase-8은 직접적으로 다른 효과기(effector) caspase-3, -7의 활성을 유도하여 세포자살을 촉진하거나, Bid를 절단한다. 절단된 Bid에 의해 미토콘드리아로부터 사이토크롬 c(cytochrome c)가 방출이 유도되고, 방출된 사이토크롬 c는 Apaf-1(Apoptotic protease activating factor 1)과 아폽토좀(apoptosome)을 형성하여 pro-caspase-9를 절단하여 activate form인 caspase-9으로 만든다. Caspase-9은 caspase-3, -7의 활성을 유도하여 세포자살을 촉진한다.

과립 의존성 경로(granule-dependent pathway)

과립 의존성 경로(granule-dependent pathway)는 세포독성 과립을 통한 경로이다. NK세포는 그랜자임(granzyme)과 같은 세린 단백질 분해효소나 미생물의 세포막에 구멍을 형성하는 퍼포린(perforin)을 함유한 세포독성 과립을 가지고 있다. 바이러스 감염으로 인터페론에 의해 세포 내 단백질 합성이 저해되고, 이로 인해 MHC 발현이 억제되거나, 열충격과 같은 세포 스트레스에 의해 세포가 missing self 상태가 될 수 있고, NK 활성 수용체 리간드들 또는 MICA 및 MICB와 같은 비고전적 MHC class I 유사 단백질들의 발현 증가로 세포가 induced-self 상태가 되면 NK세포가 활성화된다.

2022.07.25 - [Bioscience/immunology] - NK 수용체

NK 수용체

활성화된 NK세포는 수 분 안에 탈과립 현상이 일어나 세포독성 과립을 세포 외부로 방출하여 missing self/induced self 상태의 표적 세표의 세포자살을 유도한다. 퍼포린은 표적세포 막에 중합체를 형성해 통로를 만들고, 이 통로를 통해 표적세포 내부로 그랜자임이 들어가게 된다. 그랜자임은 caspase-8와 마찬가지로 직접적으로 caspase를 활성화하거나, bid를 절단하고 절단된 bid를 통해 미토콘드리아로부터 사이토크롬 c(cytochrome c)를 방출하여 아폽토좀(apoptosome) 경로를 통해 표적 세표의 세포자살을 유도한다.  

PAMP 또는 1형 인터페론에 의한 NK세포 활성화

또한, NK세포는 PAMP 또는 1형 인터페론에 의해 활성화된다. NK세포는 PRR(pattern recognition receptor)로 바이러스로부터 유래한 PAMP(pathogen-associated molecular pattern)인 이중나선 RNA를 인식할 수 있는 톨유사 수용체(Toll-like recetor, TLR), 예컨대 TLR3, TLR7, TLR8을 발현하고, PAMP와 결합 후 활성화된다. 또는 바이러스 감염에 의해 활성화된 대식세포는 1형 인터페론(type I interferon)*으로 인터페론-α(IFNα) 및 인터페론-β(IFNβ)를 생산하고, 생산된 1형 인터페론은 NK세포를 활성화하는 중요한 인자로 작용한다. PRR로 세포질 DNA 센서인 STING 및 바이러스 RNA 센서인 RIG-I 유사 수용체는 세포 내 감염을 인지할 수 있고, 활성화된 PRR은 1형 인터페론을 생성하여 NK세포를 활성화하고, 이로 인해 살해 활성이 100배 향상된다. 또한, 활성화된 NK세포 IFNγ를 생산하여 대식세포의 병원체 살해를 향상하고, 이로 인해 T 세포 분극화에 중요한 사이토카인인 IL-12의 생산이 유도된다. 또한, 생산된 IFNγ는 적응 면역반응의 활성에 중요한 수지상세포에 의한 항원제시(antigen presentation)를 향상한다.

 

*1형 인터페론은 박테리아나 바이러스의 감염에 의해 증가되는 사이토카인(cytokine)이다. 바이러스 RNA가 감염되면 세포의 PRR로 톨유사 수용체(TLR) 또는 RIG-유사 helicase 수용체(RIG-like helicase receptor)가 바이러스 RNA를 인식하여 결합하고, 바이러스 DNA가 감염되면 세포의 PRR로 세포질 DNA 센서가 바이러스 DNA를 인식하여 결합하여 인터페론 조절인자(interferon regulated factor, IRF) 계열에 속하는 전사조절인자가 활성화되고 1형 인터페론의 생산이 증대되어 세포외 체액으로 방출된다. 방출된 인터페론은 항바이러스 효과를 나타낸다.